蛋白质如何通过扭曲和挤压机制排出癌细胞中的化疗药物？

摘要： 　　　　1986年，细胞生物化学家Kazumitsu Ueda在京都大学综合细胞材料科学研究所(iCeMS)发现了一种名为ABCB1的蛋白质，它能够将多种化疗药物从癌细胞中...

　　1986年，细胞生物化学家Kazumitsu Ueda在京都大学综合细胞材料科学研究所(iCeMS)发现了一种名为ABCB1的蛋白质，它能够将多种化疗药物从癌细胞中排出，从而使这些细胞对治疗产生抗药性。其具体机制在过去的35年里一直未能解开。

　　如今，他的研究团队在《FEBS快报》上发表了一篇综述，概述了他们多年来对这种及其他ATP结合盒(ABC)转运蛋白的研究成果。

　　ABC转运蛋白在不同物种中具有高度相似性，并承担着多种运输功能：将营养物质引入细胞、将有毒化合物排出细胞外，以及调节细胞膜内的脂质浓度。

　　ABCB1作为一种重要的蛋白质，负责将有毒化合物排出至关键器官（如大脑、睾丸和胎盘）之外。然而，它有时也会将化疗药物从癌细胞中排出，导致这些细胞对治疗产生抗药性。该蛋白质横跨细胞膜，一端位于细胞内部，另一端则延伸至外部环境。尽管科学家们对其功能和结构已有所了解，但其具体机制仍然不明。

　　上田及其团队在ABCB1蛋白质排出化合物之前和之后分别进行了结晶实验。随后，他们通过X射线测试来识别两种结构之间的差异。同时，他们还利用ABCB1与荧光蛋白的融合，监测运输过程中的构象变化。

　　研究发现，出口的化合物通过细胞膜内的蛋白质部分进入ABCB1的空腔。这些化合物位于空腔的顶部，附着在分子上，促使蛋白质发生结构变化。这一变化需要能量，而这种能量来自于三磷酸腺苷(ATP)。当镁离子与ATP结合时，细胞内的ABCB1部分会紧紧包裹自身并倾斜，导致腔体缩小并最终关闭，从而打开蛋白质的出口通道。同时，ATP也参与了使ABCB1从底部到顶部逐渐变硬，导致扭曲和挤压运动，将化合物排放到细胞外空间。